2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、EB病毒感染及其相關疾病對人致病的皰疹病毒皰疹病毒一.EBV分子生物學特點與功能在細胞外成熟的病毒顆粒為球形直徑為150180nm有一個蛋白囊膜。囊膜內是20面體的核衣殼由62個管狀粒子粒組成。核衣殼內是直徑約5nm的致密體主要攜帶病毒基因組的線狀雙鏈DNAEB病毒結構1964年EpsteinAchong和Barr首次從淋巴瘤細胞株分離出皰疹樣病毒命名為EB病毒。EBV抗原性EBV抗原性可分成兩大類:一、病毒增殖感染相關的抗原;二、病毒

2、潛伏感染時表達的抗原。病毒增殖感染相關的抗原(1)EBV早期抗原(EA)在病毒增殖開始時產生的是病毒增埴早期誘導的非結構蛋白分為EAR、EAD后者具有EBV特異的DNA多酶活性。EA出現是EBV活躍增殖的標志。(2)EBV病毒殼抗原(VCA)是病毒增殖后期合成的結構蛋白存在于胞漿和核內。VCA與病毒DNA組成核衣殼最后在核出芽時獲得包膜裝配完成完整的病毒體。(3)EBV膜抗原(MA)位于病毒感染的細胞膜上病毒的囊膜上也有這種抗原是EBV

3、的中和抗原其中的糖蛋白gp340能誘導出中和抗體。2、EBV潛伏感染時表達的抗原(1)EBV核抗原(EBNA)所有EBV感染和轉化的B細胞核內都可檢出這種核抗原包括EBNA1EBNA2EBNA3EBNA3BEBNA3C主導蛋白(2)EBV潛伏膜蛋白(LMP):是病毒潛伏感染增殖轉化B細胞時出現的膜抗原包括LMP1LMP2ALMP2B。LMP1是誘導B細胞轉化的主要因子是目前唯一證實的EBV惡性轉化基因。二、EBV主要致病機制主要通過唾液

4、傳播,也可經輸血傳染EB病毒在口咽部上皮細胞內增殖,然后感染B淋巴細胞EBV包膜pg350220B細胞膜上EBV受體CD21細胞內吞作用進入內網,進入細胞核狀態1:DNA呈線性、滾動復制→細胞裂解狀態2:脫殼,EB-DNA環化成附加體,存在于染色體之外,隨宿主細胞復制而復制,潛伏狀態感染B細胞進入血循環可造成全身性感染在B細胞內引起兩種形式的感染增殖性感染非增殖性感染不同感染狀態時表達的抗原不同。EBV感染B淋巴細胞的免疫反應EBV抗原

5、靜止TH(CD4)轉化為活化的TH(兩種形式)輔助B細胞產生抗體的TH靜止的B細胞漿細胞抗體(體液免疫)誘導性T細胞(Ti)前體CTL變成效應CTL淋巴毒素靶細胞自殺(特異性免疫)穿孔素靶細胞破壞前體TDTH變成效應TDTH,釋放淋巴因子,遲發型超敏反應TS(CD+8)緩慢激活,抑制作用,形成抑制性免疫環路增殖性感染-溶細胞性感染增殖性感染-溶細胞性感染病毒增殖,感染細胞溶解死亡增殖性感染相關抗原EBV早期抗原(EA)非結構蛋白,具DN

6、A多聚酶活性EBV衣殼抗原(VCA)與病毒DNA組成EBV的核衣殼EBV膜抗原(MA)EBV的中和抗原非增殖性感染包括:潛伏感染:病毒基因組處于潛伏狀態感染的B細胞有大約10%的B細胞發生轉化,成為能夠無限期生長的淋巴母細胞樣細胞系(“永生化”)。轉化B細胞受到某些條件的促發,可發生染色體易位并致惡性轉變。的可被激活而轉為增殖性感染惡性轉化:轉化的B細胞受到某些條件的促發,可發生染色體易位并致癌變潛伏感染相關抗原EBV核抗原(EBNA)

7、:感染和轉化的B細胞核內均可檢出潛伏感染膜蛋白(LMP):潛伏感染B細胞的表面抗原非增殖性感染慢性活動性感染EBV不進入潛伏感染或潛伏感染狀態下的EBV可出現再次激活,大量復制,引起嚴重的病理改變,稱為慢性活動性EB病毒感染。三、EB病毒感染的血清學診斷(1)1 病毒特異性診斷抗體診斷抗EBV抗體:早期和晚期抗EBV抗體:早期和晚期病程[周][月]抗體滴度早期階段晚期階段癥狀(2)抗原診斷EBV各項抗體是臨床診斷EBV感染的重要指標之一

8、實時熒光定量PCR技術檢測EBV感染疾病的血清學診斷感染類型VCA(IgG.)VCA(IgM.)EAEBNA既往無感染IM(急性期)IM(恢復期)既往感染低慢性活動感染高高血清學診斷中常見的問題5%的EBV新近感染,抗VCA抗體(IgM)陰性在罕見的病例中,抗VCA抗體(IgM)會持續陽性只有7080%的EBV新近感染抗EA抗體(IgG)陽性血清學陰性也不能排除EBV急性感染慢性活動性EBV感染,抗EBNA1抗體(IgG)通常會陰性細胞

9、免疫受到抑制,可導致繼發性的抗EBNA1抗體陰性細胞免疫受到抑制,可導致抗CA抗體(IgG)和抗EA抗體(IgG)滴度升高2 非病毒特異性檢查(1)形態學檢查:異常淋巴細胞通常大于10%第2周為高峰持續4~8周。(2)嗜異凝集試驗(PBD試驗):不是EBV特異性試驗但對傳染性單核細胞增多癥尚較特異陽性出現早在上世紀90年代以前一直是診斷傳染性單核細胞增多癥的重要手段。四、EB病毒感染的臨床類型和治療1.傳染性單核細胞增多癥(IM)2.連

10、鎖淋巴細胞增生綜合征(XLP)3.病毒相關的噬血細胞綜合征(HLH)4.慢性活動性EB病毒感染5.口腔毛狀黏膜白斑病(OHL)6.惡性腫瘤EB病毒感染的臨床表現11.傳染性單核細胞增多癥(IM)免疫功能正常的人初次感染EBV后約有50%表現為典型的傳染性單核細胞增多癥(IM)。IM時EBV主要感染B細胞繼之引起T細胞的強烈反應形成周圍血中可見到的異常淋巴細胞也就是活化的抑制性T細胞。病理改變:淋巴組織的良性增生肝、脾、心肌、腎、腎上腺、

11、肺及中樞神經均可受累表現為異常的淋巴細胞浸潤。臨床改變:以發熱、咽峽炎、肝脾淋巴結腫大及外周血異型淋巴細胞增多為主要表現如無并發癥預后大多良好。IM病死率為1%~2%多死于并發癥。IM的常見并發癥(1)氣道阻塞 EBV引起鼻咽部、腭和扁桃體肥大及其周圍軟組織水腫導致氣道阻塞。其發生率小于5%。(2)藥物性皮疹1967年Pullen和Patel首次報道IM患者在應用氨芐青霉素(或阿莫西林)后出現紅色斑丘疹有瘙癢感以軀干為主可累及手足心持續

12、1周左右后出現少許脫屑。由于氨芐青霉素抗體免疫復合物沉積引起多發生于成年人無需特殊處理。(3)血液系統并發癥EBV可使機體產生自身抗體以及其他多種抗體,這些抗體可與正常組織中具有相似結構的蛋白質發生交叉反應引起造血系統異常:IM患者中約有3%發生自身免疫性溶血性貧血再生障礙性貧血是一個少見并發癥多發生于病程的第3周免疫功能正常的患者4~8d可以完全恢復造血。25%~50%患者在病程的2~3周可發生輕度血小板減少重度血小板減少少見。EBV

13、引起患者體內血小板相關抗原IgG升高。約3%的患者發生粒細胞減少(1109L)持續時間從數天到2周不等。B細胞多克隆化導致抗中性粒細胞抗體的產生是其主要發病機制。(4)神經系統并發癥50%IM患者可伴有頭痛1%~5%表現為嚴重的神經系統癥狀以腦膜腦炎最常見。27%的患者腦脊液檢查發現有淋巴細胞增多23%患者的腦電圖有局灶性異常和彌漫性慢波改變。(5)脾破裂脾破裂多發生于病程第2~3周成人發生率為0.5%兒童較成人少見。脾破裂是IM最常見

14、的危險因素但極少引起死亡。(6)肝炎EBV相關肝炎在病理上表現為淋巴細胞浸潤,Kupffer細胞增殖導致輕度肝內膽汁淤積小葉結構完整不伴有壞死灶。病程第2~4周轉氨酶升高10%~15%病例可出現肝臟腫大及肝區疼痛5%的病例出現輕度黃疸其中大部分是由于膽汁淤積及病毒引起的溶血造成的。(7)肺炎肺炎是一個少見并發癥由于合并病毒、細菌或支原體感染引起。多為間質性肺炎常伴有胸腔積液。(8)心血管系統約6%的病例病程最初3周無癥狀性的心電圖改變可

15、痊愈不留后遺癥心肌炎少見。IM伴心肌損害機制為機體免疫反應紊亂產生自身抗體而致心肌細胞損傷?;純耗?,5歲發熱6天,腹脹2天查體陽性體征:(1)腹股溝區可觸及數個黃豆大小的淋巴結,活動度好(2)肝肋下約4.0cm質中緣銳,脾肋下未觸及輔助檢查:(1)EB病毒定量:2.210?copiesml(08.3.18)(2)血常規:WBC4.510?L,N%57.2%L%28.7%M%9.6%Hb76gLPLT39610?L(08.3.22)(3)

16、骨髓涂片:呈增生性貧血骨髓象(4)外周血涂片:未見異常淋巴細胞病例IM治療1、更昔洛韋10mgkgd,分2次靜脈滴注療程7~10天。2、可用大劑量丙種球蛋白3、對癥治療EB病毒感染的臨床表現22.X連鎖淋巴細胞增生綜合征(XlinkedlymphoproliferativesyndromeXLP)XLP是一種與EB病毒感染相關的以性連鎖免疫缺陷為特征的家族性遺傳病所有患者均為男性兒童,大約有75%在發病后幾周內死于致死性IM繼發性低或無

17、免疫球蛋白血癥、惡性多克隆源性淋巴瘤、再生障礙性貧血、慢性淋巴細胞性間質性肺炎等。病死率高達60%。是單核巨噬細胞系統反應性疾病病理特征為組織細胞良性增生伴吞噬血細胞現象。一組相似的臨床特征--持續發熱、肝脾腫大、全血細胞減少、肝功能異常、骨髓、肝、淋巴結等器官內有大量噬血細胞。噬血細胞綜合征EB病毒感染的臨床表現3遺傳因素、感染、腫瘤、自身免疫性疾病、藥物等多種因素均可引起HLH感染因素中以EBV最為常見,稱為EB病毒相關淋巴組織細胞

18、增生性噬血綜合征(hemophagocyticlymphohistiocytosisHLH)臨床表現(1)發熱早期多有發熱熱型波動而持續可自行下降約20%的患者可出現一過性皮疹多伴高熱無特異性(2)肝脾腫大肝、脾明顯腫大且呈進行性約有一半患者有淋巴結腫大甚至為巨大淋巴結。此外還可出現黃疸、腹水等。(3)中樞神經系統癥狀晚期多見但也可發生在病程早期。表現為興奮抽搐小兒前囟飽脹頸強直肌張力增高或降低第VI或第VII對顱神經麻痹共濟失調偏癱或

19、全癱失明和意識障礙顱內壓增高等(4)其他可有寒顫、乏力、厭食、體重下降、胃腸道癥狀、呼吸系統癥狀等實驗室檢查(1)血象多為全血細胞減少以血小板計數減少最為明顯白細胞計數減少程度較輕觀察血小板計數的變化可作為本病活動性的一個指征病情緩解時首先可見到血小板計數上升而在病情惡化時則首先見到血小板計數下降早期—增生性骨髓象噬血細胞現象不明顯常表現為反應性組織細胞增生無惡性細胞浸潤。極期—除組織細胞顯著增生外紅系、粒系及巨噬細胞系均減少可有明顯的

20、吞噬血細胞現象。晚期—骨髓增生度降低這很難與細胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別。有的病例其骨髓可見大的顆粒狀淋巴細胞胞體延長如馬尾或松粒狀這可能是HPS的一種特殊類型的淋巴細胞。(2)骨髓象HLH骨髓中的噬血組織細胞(3)血液生化檢查血清轉氨酶、膽紅素、甘油三酯、LDH、中性粒細胞堿性磷酸酶(NAP)可增高。在全身感染時可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多。(4)凝血功能在疾病活動期可有血漿纖維蛋白原減低纖維蛋白降解產物增多部分凝血活

21、酶時間延長。在有肝損害時凝血酶原時間也可延長。(5)免疫學檢查抗核抗體(ANA)和Coombs試驗可呈陽性。在疾病活動期IFNγ水平增高IL2、IL10、IL6濃度也多增高。家族性HPS常有自然殺傷細胞及T細胞活性降低。(6)腦脊液檢查細胞增多主要為淋巴細胞可能有單核細胞但很少有噬血細胞蛋白質增多但有的患者即使有腦炎的臨床表現其腦脊液亦可能正常。(6)腦脊液檢查細胞增多主要為淋巴細胞可能有單核細胞但很少有噬血細胞蛋白質增多但有的患者即使

22、有腦炎的臨床表現其腦脊液亦可能正常。(7)病理學檢查受累器官病理活檢在單核巨噬細胞系統發現良性的淋巴組織細胞浸潤組織細胞呈吞噬現象以紅細胞被吞噬最多有時也吞噬血小板和白細胞。(8)EB病毒感染的證據血清學檢查及分子生物學方法檢測血漿、骨髓及其他病理標本中EBVDNA實時熒光定量PCR定量血清中EBV游離DNA,作為病毒載量水平,反映病毒復制水平EBV抗體測定診斷EBVHLH的診斷包括HLH的診斷和EBV感染兩個方面(HLH2004方案)

23、1.發熱(持續時間≥7d最高體溫≥38.5C)2.脾臟增大(肋下≥3cm)3.外周血至少兩系減少(血紅蛋白<90gL血小板<100109L,中性粒細胞<1.0109L)4.高甘油三酯血癥和或低纖維蛋白原血癥(甘油三酯(空腹)≥310mmolL;纖維蛋白原≤1.5gL)5.骨髓、脾或淋巴結活檢吞噬血細胞現象無惡性疾病證據。6.NK細胞活力降低或缺乏7.血清鐵蛋白≥500mgL8.可溶性CD25(SIL2R)≥2400uml以下8條有5條符

24、合即可診斷HLHEBV病毒感染的證據VCAIgM10和EBNA<10診斷急性EBV原發感染VCAEADRIgG40表示EBV再激活血清學不能明確EBV急性感染或再激活者應測血清血漿中EBV游離DNA,如其拷貝數增高可確診EBVHLH診斷EBVHLH的病理生理機制及轉歸舉例一般資料:男11例女5例年齡0.8~14歲主要表現:發熱肝、脾、淋巴結大皮膚黃染、出血點皮疹血常規:二系減少4例三系減少12例骨髓檢查:均找到噬血細胞肝功能:轉氨酶、乳

25、酸脫氫酶(LDH)升高高三酰甘油血癥血清鐵蛋白(SF)、β2微球蛋白增高纖維蛋白原降低。激活的部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)延長尿β2MG增高2例。CD3比例異常CD4CD8、NK細胞降低白細胞介素22受體(IL22R)、IL26、IL28、腫瘤壞死因子(TNF)增高EB病毒抗體(IgM)陽性16例病例患兒,男,14歲“間斷發熱2月”之主訴入院2月前無明顯誘因出現發熱,呈晝輕夜重,體溫最高達41℃,白天體溫可降至正常

26、(<37℃),不伴寒顫、頭痛、咳嗽、嘔吐、腹瀉等不適,精神可。當地醫院按“上感”給予“雙黃連”7天后體溫正常。停藥2天后再次出現發熱,熱型同前。當地口服藥物(具體不詳)后好轉。停藥后2—3天再次出現發熱,縣醫院給予“青霉素”靜點7天后體溫下降。停藥后再次出現發熱,為求進一步診治,遂來我院,遂以“發熱待查”收住入院。自發病以來,精神可,食納夜休均可,小便正常,大便較干,色黃。入院查體:T38.5℃,P140bpm,R40bpm,Bp115

27、60mmHg,Wt35kg,神志清,全身皮膚粘膜無黃染、皮疹及皮下出血點,全身淺表淋巴結未捫及腫大,頭顱五官無畸形,咽略紅,扁桃體Ⅱ腫大,雙肺呼吸音清,未聞及干濕性羅音,心率140次/分,律齊,各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音,腹平軟,肝肋下未及,脾肋下剛及,臍周有壓痛并可觸及一包塊,邊界不清,質軟,腹部叩診呈鼓音。腸鳴音4次/分,生理反射存在,病理反射未引出。血常規:WBC3.52109∕L↓,Hb103g∕L↓Plt74109∕L↓,N

28、﹪50.5﹪,M﹪14.2﹪,L﹪34.7﹪IgG:722.00mg∕dl↓。IgA、IgM均正常生化系列示:ALT68IU∕L↑AST82IU∕L↑RGT43U∕L↑TCHO5.82mmolL↑LDH363IUL↑EBVDNA3.25E004IUml(<10E003)↑結締組織全套均呈陰性結明試驗陰性T細胞亞群比例正常。ESR41mmh↑。C443.70mgdl↑CRP3.43mgdl↑。C3、RF、ASO均正常。凝血全套示:PT9.

29、6秒,TT25.90秒↑FIBC488.50mgdl↑。腹部B超示脾大。骨髓象示:1.骨髓中網狀細胞易見,有嗜血現象。2.紅系有病態造血現象。3.血片中桿狀粒細胞、淋巴細胞比例偏高。EBVHLH治療EBVHLH預后不好,病死率高,且發病年齡越小,預后越差最新的治療方案HLH2004治療方案初始治療(18周)鞏固治療(第9周開始)初始治療(18周)地塞米松:10mg(m2d)2周5mg(m2d)2周2.5mg(m2d)2周1.25mg(m

30、2d)1周減停1周VP16:150mgm22次周2周VP16每次150mgm21次周6周。環孢素A:6mg(kgd)口服使血藥濃度維持在200mgL左右。有神經癥狀者或腦脊液異常MTX與潑尼松龍二聯鞘注第3周開始每周1次共4次。EBVHLH治療維持治療(940周)地塞米松:10mg(m2d)3d2周VP16:150mgm21次2周環孢素A:同初始治療直至40周后造血干細胞移植(SCT)SCT適應于FHL、XLP及對VP16等化療反應不佳

31、的EBVHLH患者SCT的目的在于通過干細胞移植重建免疫,使患者獲得對EBV的正常免疫反應,消滅EBV感染及造成的免疫損傷SCT應盡早進行,一旦錯過時機,將會導致預后不良EBVHLH治療慢性活動性EB病毒感染IM是一種自限性淋巴細胞增生性疾病一般持續3~6周。大多數IM患者轉變成無癥狀的病毒攜帶者極少數的患者發展成慢性活動性EB病毒感染狀態。EB病毒感染的臨床表現4概念及發病機制處于潛伏感染狀態下的EBV可出現再次激活,大量復制,引起嚴

32、重的病理改變,稱為慢性活動性EB病毒感染原因可能包括機體免疫系統、病毒方面及雙方平衡的破壞等因素主要病理過程并非感染本身,而是感染細胞的克隆增生T細胞感染及克隆增生是CAEBV的發病機制之一有可能使巨噬細胞活化吞噬血細胞,即出現HLH主要癥狀和體征發熱(92.7%)可呈現低燒、中等度燒及高燒,合并HLH時常常出現高燒不退肝臟腫大(79.3%)脾臟腫大(73.2%)肝功能異常(67.1%)血象異常:血小板減少癥(45.1%)貧血(43.9

33、%)淋巴結病(40.2%)蚊蟲過敏表現為蚊蟲叮咬后局部皮膚的紅斑、水皰及潰瘍形成,并且伴有高燒。皮疹,皮膚牛痘樣水皰腹瀉及視網膜炎實驗室檢查常規檢查及針對受累器官功能的檢查EBV抗體滴度實時熒光定量PCR測定外周血血漿中EBV游離DNA拷貝數即VL較EBV抗體滴度對臨床診斷及病情監測更有意義診斷I.下述情況持續6月以上a)從EBV原發感染開始癥狀一直持續b)EBV抗體滴度異常(包括抗VCAIgG≥1:5120EA抗體≥1:640EBNA

34、抗體1:2。診斷II主要臟器受損的組織學標志a)淋巴結炎b)噬血現象c)腦膜腦炎d)持續性肝炎e)脾腫大f)間質性肺炎g)骨髓增生不良h)視網膜炎III證實受損組織或外周血中EBV數量增多a)受損組織中EBV的DNA、RNA或蛋白增多b)外周血中EBV的DNA水平增高診斷CAEBV需滿足上述每一項中的至少一條并排外任何免疫缺陷包括HIV感染診斷診斷CAEBV并不是一種獨立的疾病診斷CAEBV的同時需要加上主要病理損害器官的疾病,如:惡性

35、淋巴瘤、HLH、冠狀動脈瘤、心肌炎等如果臨床疾病與EBV相關,但外周血中抗體滴度或EBV的DNA拷貝數不增高,則只能診斷為慢性EB病毒感染(CEBV)合并嚴重合并癥的CAEBV稱為嚴重慢性EB病毒活動性感染(SCAEBV),包括淋巴瘤、心肌病、冠狀動脈瘤、HLH及肝功能衰竭等治療抗病毒治療常用阿昔洛韋、更昔洛韋或烏環鳥苷等干擾素及細胞因子免疫治療:輸注自體EBV特異性T細胞常規化療:合并惡性淋巴瘤或NK細胞白血病HLH04治療方案:合并

36、EBVHLH造血干細胞移植可有效降低CAEBV患者病毒載量但因CAEBV患者常有多器官損害及嚴重合并癥,移植后發生并發癥的風險較大口腔毛狀黏膜白斑病(OHL)一種舌外側緣疣狀病灶,最初在人類免疫缺陷病毒攜帶者中發現,但目前已在多種器官移植者。病灶中可以檢測出EB病毒核酸及病毒基因組的表達產物。免疫EB病毒感染的臨床表現5惡性腫瘤血液系統:BTNK細胞淋巴瘤霍奇金淋巴瘤Burkitt′s淋巴瘤原發性滲出性淋巴瘤非血液系統:胃癌肝細胞癌鼻咽

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