2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、第五章臨床研究中的誤差和控制ErrControlinClinicalStudies南京醫科大學沈洪兵臨床醫學八年制規劃教材《臨床流行病學》配套講義人民衛生出版社2主要內容概述偏倚的概念及分類臨床研究中的常見偏倚偏倚的防止與處理3第一節概述一、誤差的概念及分類二、隨機誤差三、系統誤差4一、誤差的概念及分類在臨床研究中,由于各種因素的影響,所造成實際觀察值與真實值不相等,即為誤差(err)誤差通常指研究中所獲得的實際測量值與真實值之間的差異

2、常見的誤差有兩種,一是隨機誤差(romerr),二是系統誤差(systematicerr)這兩種誤差貫穿于臨床流行病學研究的設計、實施、分析、推論的全過程5一、誤差的概念及分類評價研究中用來反映是否存在誤差及其影響程度的最常用指標就是真實性(validity)和可靠性(reliability),前者主要反映系統誤差的大小,后者主要反映隨機誤差的大小真實性差真實性好真實性好真實性差可靠性好可靠性差可靠性好可靠性差6內部真實性外部真實性內部

3、真實性(internalvalidity):從當前研究對象得到的結果能否準確地反映目標源人群的真實情況外部真實性(externalvaliditygeneralizability):從當前研究對象得到的結果能否適用于目標人群以外的其他人群(外推性)內部真實性是外部真實性的先決條件7內部真實性vs.外部真實性研究樣本內部真實性其他人群外部真實性(外推性)8二、隨機誤差隨機誤差(romerr),又稱為機遇誤差(chanceerr),或稱偶然

4、誤差(accidentalerr)由于研究對象常來自某個特定總體的樣本,故樣本與總體之間必然因被測定的生物學現象(或指標)的隨機變異,以及測量方法本身的隨機變異等原因而存在一定的差別,從而導致實測值與真實值出現一定差異,被稱為“隨機誤差”隨機誤差包括抽樣誤差和隨機測量誤差等9二、隨機誤差在流行病學研究中,通常采用變異系數(coefficientofvariationCV)和標準誤()來衡量隨機誤差或精度的高低表51三個醫生測定嬰兒頭尾結

5、果的隨機誤差大小評價10三、系統誤差系統誤差是指在調查或測量時,由于某種確切原因,如實驗方法不當、儀器不準等原因造成的,表現為研究結果有規律的偏大或偏小這種誤差不能像隨機誤差那樣可以用統計學方法去刻畫和研究其規律性,并據此估計和控制其大小11隨機誤差和系統誤差的區別12隨機誤差和系統誤差的區別表52隨機誤差和系統誤差的區別13第二節偏倚的概念及分類一、偏倚的概念二、偏倚的分類14一、偏倚的概念偏倚(bias)是指在醫學研究中的各個環節,

6、包括研究設計、實施、分析和推斷過程中存在的系統誤差以及結果解釋和推論中的片面性,使得研究結果與真實值出現的傾向性差異偏倚是影響醫學研究結果真實性的主要因素,它可能夸大或者縮小真實效應,從而導致研究因素與研究結局間的關聯強度高于或低于真實的關聯,偏倚是有方向性的15一、偏倚的概念假定某效應真實值為?,樣本觀察值為偏倚的方向正偏倚(高估):?負偏倚(低估):?1遠離零效應值:?1顛倒偏倚:?1,1偏倚的大小16二、偏倚的分類選擇偏倚信息偏倚

7、混雜偏倚17(一)選擇偏倚(ionbias)主要發生在研究設計階段當按一定的條件識別研究對象時,從所納入的研究對象中獲得的有關因素與疾病的聯系系統地偏離了原人群中該因素與疾病之間的真實聯系,即認為有選擇偏倚存在究其原因主要是被選入到研究中的對象與沒有被選入者在與暴露或疾病有關的特征上的差異所造成的系統誤差18(一)選擇偏倚(ionbias)表53更年期服用雌激素與子宮內膜癌間的關系在同一個醫院的腫瘤科和婦科分別選擇研究對象,其研究結果卻

8、存在很大的差異?19(一)選擇偏倚(ionbias)在腫瘤科,這些患者服用雌激素后出現子宮出血癥狀而會到醫院就診,從而能發現人群中的子宮內膜癌病人,且多為早期病人;而不服用者,無出血癥狀,從而不易及早被診斷出來,因而能得出兩者之間較強關聯的結論在婦科,這些患者多數接受常規婦科檢查,一般不會考慮到腫瘤的影響,該科病人可能多為中晚期的子宮內膜癌患者主要是所選病人處在疾病的不同時期所致20(二)信息偏倚(infmationbias)在獲取暴露

9、、結局或其他信息時所出現的系統誤差或偏差叫信息偏倚。信息偏倚又稱為錯分偏倚(misclassificationbias)來源:研究者、調查對象、測量工具、原始記錄不準信息偏倚:同等發生于暴露組和非暴露組-非特異性錯分-、RR→1信息偏倚:不同等發生于暴露組和非暴露組-特異性錯分-、RR或高或低21(二)信息偏倚(infmationbias)表54孕婦腹部X線暴露與小兒白血病間的關系表55不同方法獲得的孕婦腹部X線照射史的比較22(三)混

10、雜偏倚(confoundingbias)既與疾病有制約關系,又與所研究的暴露因素有聯系的外來因素的影響,掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯系,叫混雜偏倚;這種外來因素稱為混雜因素混雜因素的條件必須是所研究疾病的危險因素之一必須與所研究的暴露因素有關必須不是研究因素與疾病病因鏈上的中間環節23(三)混雜偏倚(confoundingbias)出生序次圖51出生序次與Down’s綜合征患病率的關系Down’s綜合征患者數1000活產24(

11、三)混雜偏倚(confoundingbias)產婦分娩年齡(歲)圖52產婦分娩年齡與Down’s綜合征患病率的關系Down’s綜合征患者數1000活產25三大類偏倚表56觀察性研究中偏倚的尋找和結果的解釋26三大類偏倚表56觀察性研究中偏倚的尋找和結果的解釋27第三節臨床研究中的常見偏倚一、診斷與篩查研究中的常見偏倚二、預后研究中的常見偏倚三、治療預防效果評價中的常見偏倚四、病因與危險因素研究中的常見偏倚五、其他偏倚28一、診斷與篩查研

12、究中的常見偏倚(一)工作偏倚(wkupbias)(二)疾病譜偏倚(spectrumbias)(三)領先時間偏倚(leadtimebias)(四)病程長度偏倚(lengthbias)(五)志愿者偏倚(volunteerbias)(六)參考試驗偏倚(referencetestbias)(七)測量偏倚(measurementbias)29(一)工作偏倚(wkupbias)也稱證明偏倚(verificationbias),是指在評價診斷或篩檢試

13、驗時,只對診斷或篩檢試驗出現陽性結果者才進一步用金標準方法加以確診,而結果陰性者則不再做進一步檢查就簡單地認定無病,造成假陰性資料的缺乏,使觀察到的靈敏度增加而特異度降低。該偏倚在腫瘤診斷試驗中較普遍,如AFP檢測診斷肝癌,AFP陰性者常會被認為無癌,但實際上原發性肝癌中AFP靈敏度只有60%左右,這樣會出現很大一部分假陰性的病人,造成靈敏度虛高,特異度虛假。30(二)疾病譜偏倚(spectrumbias)又稱疾病譜效應(spectru

14、meffect),是常用來描述疾病異質性的一個術語,是指診斷或篩檢試驗的靈敏度和特異度在不同的病人亞組間存在差異,如果所選擇的對象不能充分的代表各不同亞組,即可產生疾病譜偏倚在臨床上有些診斷試驗的研究對象只對明確的健康者與診斷明確的病人進行比較和評價,而沒有納入與該病混淆的其他疾病,亦即沒有納入檢驗結果呈“灰色帶”的病人,從而高估該診斷試驗的各項參數。31(三)領先時間偏倚(leadtimebias)領先時間32(四)病程長度偏倚(le

15、ngthbias)33(五)志愿者偏倚(volunteerbias)也稱為病人自我選擇偏倚(selfionbias)篩檢參加者與不參加者之間,某些特征可能存在不同,使得通過篩檢發現的病例的預后較臨床期確診的病例的預后好。如參加篩檢者可能因文化水平、衛生保健知識水平較高,平時比較注重健康問題,對吸煙、飲酒等不良生活習慣較為注意,對身體出現的異常癥狀也較為警惕,有較好的醫療依從性,這些都會對今后的存活率產生影響,從而導致偏倚。34(六)參考

16、試驗偏倚(referencetestbias)由于金標準不夠準確,會造成錯分,即將有病者判為無病者,而將無病者判為有病者,將會影響診斷試驗評價的準確性。任何一個金標準只是在特定歷史條件下醫學發展的產物,其真實性是相對的,過去可能是金標準,現在不一定是,因此認真選擇金標準是提高診斷試驗研究與評價質量的關鍵參考試驗偏倚是指診斷試驗的金標準不妥造成的偏倚35(七)測量偏倚(measurementbias)在診斷或篩查研究中,由于對研究對象進行

17、觀察和測量時,調查表的設計有缺陷、記錄不完整、調查員的詢問方式和態度不同,所用的儀器、設備、試劑不合格或不統一,試驗觀察者技術熟練程度不同、操作規范化程度不一樣等均可影響測量結果,從而導致錯判,稱為測量偏倚36二、預后研究中的常見偏倚(一)失訪偏倚(losttofollowupbias)(二)零點偏倚(zerotimebias)(三)集合偏倚(assemblybias)(四)遷移性偏倚(migrationbias)37(一)失訪偏倚(l

18、osttofollowupbias)預后研究一般需要對研究對象進行前瞻性的隨訪,由于觀察時間較長,研究對象中有人因搬遷、死亡、藥物效果差或藥物副作用等原因而退出研究隊列,從而影響結果的真實性,由此產生的偏倚稱為失訪偏倚為了減少此類偏倚,預后研究通常要求失訪率不應超過10%38(二)零點偏倚(zerotimebias)零點是指被觀察疾病的起始時刻,如患者進入觀察時是處于該疾病的早期、中期還是晚期。在疾病預后研究中,不同的患者應用不同的隨訪

19、起點,可影響研究結果的真實性,由此造成的偏倚稱為零點偏倚理想的狀態是每個研究對象的隨訪起點應當是該病發展的同一起始階段,否則預后的結果就會產生偏倚39(三)集合偏倚(assemblybias)也稱集中偏倚、就診偏倚,是一種選擇偏倚指進入研究隊列的患者之間除研究因素以外尚存在某些不一致的其他因素,而這些因素本身會對疾病的結局發生影響,如疾病的嚴重程度、病程長短、是否有合并癥及有無治療或不同的治療措施等。由于各醫院的性質、醫療條件和醫務人員

20、的專業水平不同,收治患者的病情、病程和臨床類型可能不同,就診患者的經濟收入在不同的地區也可能不同,這些因素都可影響疾病的預后。40(四)遷移性偏倚(migrationbias)當病人從原來的隊列或觀察組換到另一隊列或觀察組時,稱為遷移。如果遷移的例數多,則可影響結果的真實性,由此造成的偏倚稱為遷移性偏倚由于從兩個隊列或兩個觀察組中遷出的成員是非隨機的,而且是不均衡的,這樣就可能破壞原來嚴謹的研究設計,影響兩個隊列或兩個觀察組間的可比性,

21、最終影響研究的結論41三、治療預防效果評價常見偏倚(一)向均數回歸(regressiontothemean)(二)霍桑效應(Howthneeffect)(三)安慰劑效應(placeboeffect)(四)干擾(cointervention)和沾染(contamination)42(一)向均數回歸(regressiontothemean)有些測量指標,如血壓或其他生理指標,在初試時有些患者可以在異常水平,然而在沒有治療或干預的情況下,再次

22、測試又回復到正常水平,這種現象稱為向均數回歸這種向均數回歸現象可能是一種正常的生理波動,并不是治療或干預的結果。它可以造成誤認為治療有效的假象。在臨床試驗中,如所測試的指標可能存在著向均數回歸現象,那么就應采取對同一個體進行不同時間的多次測定,如取均值,以排除其干擾43(二)霍桑效應(Howthneeffect)在臨床試驗中,研究者對自己感興趣的試驗組的研究對象較對照組更為關心,而受到“關照”的研究對象由此而產生某種心理變化,進而改變了

23、他們的行為,這往往會夸大治療效果,這種現象稱為霍桑效應44(三)安慰劑效應(placeboeffect)某些疾病的患者,由于依賴醫藥而表現的一種正向的心理效應,即使服用無任何療效的安慰劑也會表現出一定的療效,即安慰劑效應。因此當以主觀癥狀的改善情況作為療效評價指標時,其效應中可能包含安慰劑效應45(四)干擾(cointervention)與沾染(contamination)干擾指實驗組或對照組額外地接受了類似試驗藥物的某種制劑,從而人為

24、地夸大療效的假象沾染是指對照組的患者額外地接受了試驗組的藥物,從而人為地造成一種夸大對照組療效的現象干擾和沾染的控制辦法就是在臨床試驗中使用盲法并嚴格按治療方案進行,在實施過程中不要隨意增加和減少藥物種類46四、病因危險因素研究中的常見偏倚(一)奈曼偏倚(二)檢出偏倚或檢出癥候偏倚(三)伯克森偏倚(四)易感性偏倚(五)無應答偏倚(六)回憶偏倚(七)報告偏倚和誘導偏倚(八)診斷懷疑偏倚和暴露懷疑偏倚(九)生態學偏倚47(一)奈曼偏倚(Ne

25、ymanbias)又稱現患新發病例偏倚(prevalenceincidencebias)如果調查對象選自現患病例,即存活病例,所得到的信息中,很多信息可能只與存活有關,而未必與該病的發病有關,從而高估了某些暴露因素的病因作用。另一種情況是,某病的幸存者改變了生活習慣,從而降低了某個危險因素的水平,或當他們被調查時夸大或縮小了病前生活習慣上的某些特征,導致某一因素與疾病的關聯誤差48(一)奈曼偏倚(Neymanbias)注:膽固醇值系第1

26、次檢查時的觀測值;膽固醇值系第6次檢查時的觀測值在Framingham心血管病的研究中,采用隊列研究獲得結果不同于另一項病例對照研究的結果,具體結果見表57表5749(二)檢出偏倚或檢出癥候偏倚(detectionbiasdetectionsignalbias)也稱暴露偏倚(unmaskingbias)。病人常因某些與致病無關的癥狀而就醫,從而提高了早期病例的檢出率,致使過高地估計了暴露程度而產生的系統誤差表5850(三)伯克森偏倚(B

27、erkson’sbias)又稱入院率偏倚(admissionratebias)如果以醫院病人作為研究對象的來源時,因為所選的病例或病人對照僅是某種疾病病人中的一部分,而不是其所對應目標總體的無偏樣本,而且由于醫院的醫療條件、居住地區、社會經濟文化等多方面因素的影響,病人對醫院以及醫院對病人都有一定的選擇性,所以醫院為基礎選擇的病例代表性較差,從而產生入院率偏倚。51(三)伯克森偏倚(Berkson’sbias)假如在某醫院進行一項病例對

28、照研究,以B病為對照,研究A病與某因素X的關系。設人群中患A病與B病者各為1000人,暴露于因素X者各為200人,不暴露于因素X者各為800人,X的暴露率為20%表5952(三)伯克森偏倚(Berkson’sbias)設患A病、患B病及暴露于因素X患者的住院率不同,且A病、B病、因素X是獨立的。A病患者住院率20%,B病患者住院率50%,暴露于因素X者的住院率40%=1=1.86表51053(四)易感性偏倚(susceptibility

29、bias)疾病的發生不僅與外環境暴露因素有關,還與個體自身對暴露的易感性有關,由于各比較組研究對象的易感性不同而產生的偏倚稱為易感性偏倚健康工人效應(healthwkereffect)即當以某一特定職業人群為研究對象(如在醫院接受健康體檢的人群)時,受雇傭的特定職業人群與一般人群或失業者比較往往有較好的健康狀態54(五)無應答偏倚(nonresponsebias)無應答偏倚主要發生于現況調查,表現為調查對象不合作、不參與,或因遷移、外出

30、等原因無法獲取研究對象的相關信息,因此從本質上講和失訪偏倚一樣這些無應答對象通常不能代表所研究人群,且無法判斷其暴露或疾病狀況,因此當無應答率較高時,如大于15%,由于選擇偏倚的存在,從應答人群中得出的有關研究因素與疾病的聯系可能不能反映兩者間的真實聯系。55(六)回憶偏倚(recallbias)回憶偏倚多發生于病例對照研究和回顧性隊列研究中由于所調查的因素發生于過去,回憶的準確性和完整性受回憶間期長短、所回憶因素對研究對象的意義和該因

31、素的發生頻率的影響,造成對研究結果的有偏估計56(七)報告偏倚(reptingbias)和誘導偏倚(inducementbias)與回憶偏倚不同,報告偏倚是因為研究對象有意夸大或隱瞞某些信息導致了對疾病或暴露程度的錯誤分類如果調查者將個人傾向性的觀點體現在收集資料過程中,就容易發生誘導偏倚,如認為病例應有可疑危險因素的暴露,對照原則上應為非暴露者,詢問時就會對病例組相關因素重點詢問,甚至啟發,而對非病例組的詢問則草率了事,這樣,病例組與

32、對照組該因素暴露率的差異則夾雜著調查者的部分人為因素57(八)診斷暴露懷疑偏倚(diagnosticsuspicionexposuresuspicionbias)由于研究者或被研究者的主觀傾向、愿望或偏見所導致的對疾病結果和或暴露因素的錯誤判斷,從而歪曲了暴露同疾病間的真實聯系,分別稱為診斷懷疑偏倚或暴露懷疑偏倚若研究者事先已認為暴露于研究因素可能與疾病的發生有關,則可能對暴露或干預組進行非常嚴格細致的檢查,則會造成診斷懷疑偏倚若研究對

33、象認為所研究因素或干預措施對疾病結果有影響,則可能會有意無意地強調或判斷自身已有相應癥狀或疾病結果發生,此類偏倚稱為暴露懷疑偏倚58(九)生態學偏倚(ecologicbias)生態學研究被大量地應用于對可疑危險因素和疾病關系的相關分析中,生態學研究測量的是群體信息,因此,由組群間暴露水平與疾病發生的差異得出的生態學聯系可能與相應的個體暴露水平與疾病發生的關系迥然不同,從而可能導致生態學謬誤或生態學偏倚59五、其他偏倚發表偏倚(publi

34、cationbias)主要是指有統計學意義的臨床研究結果比無統計學意義的研究結果更容易被投稿和發表。發表偏倚可能會過分夸大治療(干預)效果或因果關聯強度,導致臨床個體治療與衛生決策的失誤60第四節偏倚的防止與處理一、設計階段二、實施階段三、資料分析階段61一、設計階段(一)選擇適宜的研究方案(二)隨機化(三)限制(四)匹配62二、實施階段(一)嚴格遵守設計方案(二)精心培訓調查人員(三)采用盲法收集資料(四)提高調查技巧,減少無應答率(

35、五)儀器設備的校準63三、資料分析階段(一)核實數據,避免過失錯誤(二)信息偏倚的靈敏度分析(三)標準化(四)分層分析(五)多因素分析64(一)核實數據,避免過失錯誤對資料進行核查,包括缺失數據的檢查,誤填、漏填項目的核準、修正等原始數據盡量采取雙人雙機獨立錄入,同時結合專用程序對數據核實,避免錄入錯誤為減少無應答、失訪、不依從或排除對結果的影響,尚須對此類人員進行核實,并進行詳細的描述和分析,如果失訪或無應答人員較多,則應重新比較研究

36、組間各相關指標間的差異,同時慎重考慮結果的解釋和推論65(二)信息偏倚的靈敏度分析針對研究過程中可能出現的錯誤分類,可用靈敏度(sensitivitySe)和特異度(specificitySp)指標來分析錯分類型并估計調整的聯系強度對于病例對照研究,靈敏度為暴露對象被正確分類為暴露的概率,特異度為非暴露對象被正確分類為非暴露的概率。如果病例組靈敏度和特異度與對照組分別相等,則兩組發生錯分程度相同,為無差異性錯分;如果兩組靈敏度和特異度各

37、不相同,則發生錯分程度不同,為差異性錯分66(二)信息偏倚的靈敏度分析假定兩組靈敏度及特異度一樣,則Se=2437=0.649Sp=3138=0.816則調整后四格表內A、B、C和D為:A=(Spn1c)(SpSe1)=(0.816251179)(0.8160.6491)≈56B=(Spn2d)(SpSe1)=(0.816251193)(0.8160.6491)=25C=n1A=25156=195D=n2B=25125=226表511不

38、同方法獲得的孕婦腹部X線照射史的比較67(二)信息偏倚的靈敏度分析則調整后的值為:而調整前的值為1.34表512不同方法獲得的孕婦腹部X線照射史的比較68(三)標準化表513冠狀動脈旁路移植術的病死率比較69(四)分層分析分層分析是資料分析階段控制混雜偏倚最基本的方法按可疑混雜因素分層后分析指標與分層前有較大差別,如各層值的齊性檢驗無統計學差異,則說明可能存在混雜偏倚,可采用MantelHaenszel或其它公式進行合并,計算總MH值;

39、如齊性檢驗差異有統計學意義,則說明可能存在交互作用70(四)分層分析表514病例對照研究分層資料整理表71(四)分層分析表515OC與MI關系的病例對照研究資料整理表表515OC與MI按年齡分層的整理表72(四)分層分析分析步驟:(1)計算分層1=a1d1b1c1=2159(1726)=2.802=a2d2b2c2=1895(788)=2.78(2)同質性檢驗①計算各層lni、Var(lni)、wi:Var(lni)=1a1b1c1dw

40、i=1Var(lni)②卡方檢驗73(四)分層分析(2)同質性檢驗=0.0001357P0.05,經同質性檢驗兩層差異無統計學意義表51674(四)分層分析(3)計算總和總∑E(ai)=27.26∑V(ai)=11.77=(2118-27.26)211.77=11.71可見,1和2分別為2.80和2.78,均大于未分層值2.20,MH值2.79大于未分層值2.20,說明由于混雜因素年齡的作用,稀釋了口服避孕藥與心肌梗死的關聯強度75(四

41、)分層分析表517OC與MI按年齡分層的整理表值得注意的是,本項有關口服避孕藥與心肌梗死的關聯性研究中,除了考慮年齡的混雜作用外,還需要考慮吸煙因素的混雜作用。據后續的研究報道,西方女性口服避孕藥與心肌梗死的關聯主要是由于吸煙的混雜所造成的,因為服用避孕藥的女性中吸煙者的比例明顯高于不服用者,從而造成了口服避孕藥明顯增加心肌梗死危險性的假象。76(五)多因素分析廣義線性模型(generalizedlinearmodelsGLM,其中主要

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